Şirketin blog yazısına göre AlphaGenome 2, hücrelerde gen ifadesini değiştiren varyantlardan önceki en iyi modelin bulduğunun yaklaşık iki katını buluyor. Bu sonuç DeepMind'ın kendi karşılaştırma testine dayanıyor ve henüz bağımsız olarak tekrarlanmadı. Model de hakemli bir dergide değil, Google DeepMind'ın kendi sitesinde yayımlanan bir ön baskıda (preprint) anlatılıyor.

İlk AlphaGenome neyi söyleyemiyordu?

İnsan genomunun yaklaşık %98'i protein kodlamayan DNA'dan oluşuyor. İlk AlphaGenome, bu bölgelerdeki varyantların moleküler etkilerini tahmin etmek için geliştirilmiş bir yapay zeka modeliydi. Ancak Nature'ın haberine göre dokulardan alınan toplu (bulk) örneklerle eğitildiği için bir etkinin hangi hücre tipinde ortaya çıktığını söyleyemiyordu.

Francis Crick Institute'ta immünolog ve genetikçi olan James Lee, Nature'ın haberinde ilk modelin bu eksiğini şöyle anlatıyor: "Hücre tipine özgüllüğü tahmin edemeyen bir şeye sahip olmak biraz sorun."

AlphaGenome 2 bu boşluğu kapatmak için geliştirildi. Bir varyantın hangi hücre tiplerinde etkili olacağını tahmin ederek hastalıkların hangi hücrelerde ortaya çıktığını bulmaya yardım etmesi amaçlanıyor. Nature da modelin temel yeniliği olarak bunu gösteriyor.

DeepMind yeni modeli bir serinin üçüncü adımı olarak konumluyor. İlk adım, geniş dokular düzeyinde tahmin yapan AlphaGenome'du. İkinci adım, Nature'ın hatırlattığına göre yaklaşık iki ay önce yayımlanan AlphaGenome Atlas oldu. Atlas, AlphaGenome 1 ile hazırlanmış ve insan genomundaki olası yaklaşık 9 milyar tek harf değişikliğini kapsayan, önceden hesaplanmış bir tahmin kaynağı. AlphaGenome 2 ise tahminleri hücre tipi düzeyine indiriyor.

Tek koşul, tek tahmin

AlphaGenome 2 "koşullu" bir model. Girdi olarak bir biyolojik koşul (doku, hücre tipi ya da hücre durumu) ve yaklaşık bir milyon harflik bir DNA dizisi alıyor. Her seferinde tek bir koşul için tahmin yapıyor. İlk AlphaGenome ise birçok dokuyu paralel olarak tahmin ediyordu. DeepMind'a göre eski model kapasitesini çok sayıda dokuya dağıtıyordu. Yeni tasarım, birbirine yakın hücre tipleri arasındaki farkları yakalamak için yapıldı.

Eğitim verisi de değişti. AlphaGenome 2, toplu doku örnekleri yerine tek hücre ölçümleriyle eğitildi: 68 dokudan 100 milyonu aşkın tekil hücre profili. Nature'ın haberine göre eğitim verisinde 637 insan ve 311 fare hücre tipi var.

Araştırmacılar kendi tek hücre RNA-seq verilerini de yükleyebiliyor. DeepMind'a göre model, yalnızca birkaç düzine hücreden alınmış bir anlık görüntüyle, yeniden eğitime gerek kalmadan yeni ya da daha önce görmediği hücre durumlarına uyum sağlıyor. Şirket, bu durumda modelin doğrudan o veri setleriyle eğitilmiş modeller kadar ya da onlardan daha iyi sonuç verdiğini söylüyor.

Human Cell Atlas konsorsiyumunun kurucu ortağı ve Cambridge Üniversitesi'nde kök hücre tıbbı profesörü Sarah Teichmann da DeepMind'ın duyurusunda yer alan yorumunda bu özelliği öne çıkarıyor: "AlphaGenome 2'yi heyecan verici kılan, yeniden eğitime gerek kalmadan yeni tek hücre verilerine doğrudan uyum sağlaması."

Model, ölçülmemiş özellikleri ölçülmüş olanlardan da tahmin edebiliyor. Örneğin tek hücre gen aktivitesinden kromatin erişilebilirliğini çıkarabiliyor. Çıktıları arasında gen ifadesi, histon modifikasyonları ve kromatin erişilebilirliğinin yanı sıra yeni eklenen DNA metilasyonu da var. DeepMind, DNA metilasyonunu "çok talep edilen bir çıktı" olarak tanımlıyor.

"İki kat" iddiası neye dayanıyor?

Şirketin öne çıkardığı iyileşme TenK10K veri setinden geliyor. 28 birincil bağışıklık hücresi tipini kapsayan bu veri setinde AlphaGenome 2, olası nedensel varyantların %30'unu buldu. Tek hücre verisiyle ince ayar yapılmış ilk AlphaGenome ve diğer özel araçlarda bu oran %16. Etkinin yönünü doğru tahmin etmede, yani varyantın gen aktivitesini artırıp artırmadığını ya da azaltıp azaltmadığını bilmede oranlar %43'e karşı %23.

Unite.AI'ın aktardığına göre bu ölçümler %90 kesinlik (precision) eşiğinde yapıldı. Rakamların tamamı DeepMind'ın kendi sonuçları. Interesting Engineering ve Unite.AI bu sonuçları haberlerine taşıdı, ancak henüz kimse bağımsız olarak tekrarlamadı.

Bağırsak hastalığından COVID-19'a örnekler

DeepMind'ın öne çıkardığı örneklerden biri iltihabi bağırsak hastalığı (IBD). 2024'te Nature'da yayımlanan bir çalışma, uzaktaki bir düzenleyici bölgede bulunan bir varyantın bağırsaktaki makrofajlarda ETS2 genini aşırı aktive ederek hastalığa yol açtığını ortaya koymuştu. AlphaGenome 2 bu bulguyu bilgisayar ortamında yeniden üretti: Nedensel varyantı ayırt etti ve etkinin bu hücrelerde yoğunlaştığını tahmin etti. Bu bir laboratuvar deneyi değil, hesaplamalı bir yeniden üretim.

2024'teki çalışmayı yöneten James Lee, sonucu Nature'ın haberinde şöyle yorumluyor: "Cevabı 30 dakikada bulmayı başardılar, bizim ise bir buçuk yıllık deneyimizi almıştı." Bu karşılaştırma resmi bir test değil, Lee'nin kendi yorumu.

COVID-19 mRNA aşısı verileriyle yapılan bir başka örnekte model, aktive olmuş T hücrelerini dinlenme halindekilerden ayırdı. Ayrıca ağır COVID-19 ile ilişkili bir varyantın aktive hücrelerde gen aktivitesini daha güçlü bozduğunu gösterdi. Bunlar da deneysel doğrulama gerektiren hesaplamalı tahminler.

DeepMind, özelliklerle ilişkili (GWAS) varyantlar için yüzlerce hücre ve doku koşulunda önceden hesaplanmış tahminler de yayımladı. Bunlar arasında beyindeki astrositler gibi birincil hücrelerdeki düzenleyici bölge-gen bağlantıları ile boy ve tip 2 diyabet gibi özelliklerin nedensel varyantları var.

Kimler, nasıl erişebilir?

AlphaGenome 2, ticari olmayan araştırmalar için AlphaGenome API üzerinden erişime açık. API dokümantasyonuna göre ticari olmayan kullanım ücretsiz. Sabit bir kota yok, sorgu hızları talebe göre değişiyor. API, AlphaGenome 1 ve 2'nin yanı sıra Atlas veri setine de programatik erişim sağlıyor.

Ticari araştırmalar için model kapalı ön izlemede. DeepMind'ın ürün sayfası, kurumsal ve ticari erişimin Google Cloud'da Model Garden üzerinden sağlandığını belirtiyor. Ticari kullanımın fiyatı ve ön izlemeye başvuru koşulları açıklanmadı.

Belgelerde ülkeye göre bir erişim kısıtlaması olup olmadığı açıkça yazmıyor. Türkiye'deki üniversitelerde çalışan araştırmacıların ticari olmayan koşullarla erişip erişemeyeceklerini kullanım koşullarından kontrol etmeleri gerekiyor.

Başlangıç için etkileşimli Colab eğitimleri hazır. Google Antigravity için "AlphaGenome 2 Skills" de yakında geliyor. Topluluk geri bildirimi için 30 Kasım'a kadar açık bir form var. Seçilen projelere ek kota ve kredi verilebilecek.

Duyuruda sektörden bir isim de yer alıyor. Genomics Limited CEO'su Peter Donnelly'nin DeepMind'ın duyurusunda yer alan açıklamasına göre şirket, AlphaGenome 2'yi Mystra platformuna eklemeyi planlıyor. Donnelly aynı açıklamada "İnsan genetiği, ilaç keşfindeki en güçlü araçlardan biri" diyor.

Sınırlar ve dikkat edilmesi gerekenler

DeepMind, AlphaGenome ve AlphaGenome 2'nin yalnızca araştırma amaçlı olduğunu açıkça belirtiyor. Şirkete göre iki model de klinik ya da tanı amaçlı kullanım için doğrulanmış veya onaylanmış değil.

Hesaplama maliyeti de açık bir soru. Unite.AI, makaleye dayanarak, her koşul için ayrı tahmin gerektiği için AlphaGenome 2'nin sabit çıktılı çok görevli modellere göre daha fazla hesaplama isteyen bir model olduğunu yazıyor. DeepMind'ın blog yazısında ve ürün sayfasında hesaplama maliyetine dair bir bilgi yok.

Unite.AI'ın aktardığına göre makalede bir uyarı da var: Modelin kullandığı hücre durumu temsilleri gözlemsel profillerden türetildiği için "nedensel ilişkilerden çok korelasyonları" yakalıyor.

Modeli anlatan çalışma henüz hakem denetiminden geçmedi. AlphaGenome 2'nin iddialarının ne kadar sağlam olduğunu, bağımsız ekiplerin sonuçları tekrarlayıp tekrarlayamayacağı gösterecek.

Kaynaklar